Dari cerita Daniel S Lev itu tampak jelas bahwa Mr. Iskaq telah melanglang buana ke beberapa kota (Batavia, Bandung, Surabaya, Makassar, dan Manado), dan berjasa mendirikan kantor hukum di sana. Kantor hukumnya di Bandung banyak bekerjasama dengan kantor hukum Mr Besar Mertokusumo. Meskipun demikian, kantor hukum yang mereka bangun tidaklah sebesar firma hukum zaman sekarang di Jakarta. “Tidak sebuah pun di antara kantor advokat yang pertama itu yang dapat dibilang cukup besar,” tulis Lev, meskipun kantor Mr Besar di Tegal dan Semarang dan kantor Mr Iskaq di Batavia yang paling besar. Jumlah pengacara yang dipekerjakan sekitar 6 atau 7 orang.
Dari PNI Menjadi Menteri
Semasa kuliah di Leiden Belanda, Iskaq telah melihat semangat para pejuang nasional menghimpun diri dalam Indische Vereeniging, yang kemudian berubah menjadi Indonesische Vereeniging dan Perhimpunan Indonesia (PI). Namun Iskaq tak mengikuti lagi perkembangan PI sewaktu dipimpin Hatta, karena setelah lulus pada 30 Juni 1925, ia kembali ke Tanah Air. Sebelum pulang, teman-temannya berpesan agar Iskaq membentuk suatu organisasi perjuangan nasional di Indonesia.
Maka, ketika PNI (awalnya bernama Perserikatan Nasional Indonesia) terbentuk, Sukarno terpilih sebagai Ketua, dan Mr. Iskaq sebagai Sekretaris merangkap bendahara. Ketika organisasi ini semakin berkembang, nama Mr. Iskaq tetap dipilih. Dalam Konferensi PNI di Mataram (1929), Mr. Iskaq terpilih sebagai Sekretaris I. Tetapi kiprahnya di PNI itulah yang akhirnya membuat Iskaq ditangkap. Menurut cerita Mr. Sunario yang dikutip R. Nalenan dalam buku biografi Mr. Iskaq, ada sekitar 180 pimpinan PNI di seluruh Indonesia ditangkap. Iskaq ditahan di kantor kepolisian Kosambi, sebelum akhirnya dipindahkan ke Banceuy. Pada 18 Januari 1930, penahanannya dipindahkan ke Jakarta. Kepada Mr. Iskaq diberlakukan larangan tinggal di Bandung (verbanning). Berbeda dengan Bung Karno, Maskun, Gatot Mangkupraja, Supriadinata dan beberapa pengurus PNI, Mr. Iskaq justru dibebaskan.
Ketika Belanda membubarkan PNI dan sejumlah pengurusnya dipenjarakan, para pejuang tak pantang menyerah. Beberapa eks pimpinan PNI membentuk Partai Indonesia (Partindo). Mr. Iskaq pernah memimpin Partindo Cabang Manado. Pada saat bersamaan ia juga mengelola kantor hukum di sana. Tetapi setelah mengalami masa-masa suram di sana, ia kembali ke Surabaya dan menjadi advocaat en procureur di Pengadilan Tinggi Surabaya (1933-1944).
(Baca juga: Bahasa Hukum: Mengenal Istilah Internering, Externering, dan Verbanning)
Ketika Jepang menduduki Indonesia, Iskaq diangkat menjadi Asisten Residen Banyumas, yang membawa konsekuensi ia dan keluarganya harus pindah ke Purwokerto. Setelah kemerdekaan, Iskaq naik menjadi Residen Banyumas. Rekannya sesama advokat, Mr. Besar menjadi Bupati Pekalongan. Sementara itu, situasi politik pasca Proklamasi Kemerdekaan tak menentu. Pada Juli 1946 Iskaq dilantik sebagai Residen Surakarta, didamping wakilnya sesama anggota PNI, Sudiro sebagai Asisten Residen Surakarta. Dari sini, ia kemudian diangkat menjadi gubernur yang diperbantukan pada Departemen Dalam Negeri.
Jabatan lain yang pernah dipercayakan kepada Mr. Iskaq adalah menteri. Pada era Kabinet Sukiman-Suwiryo (gabungan Masyumi-PNI), Mr. Iskaq diangkat menjadi Menteri Dalam Negeri. Pada era ini juga Moh. Yamin menjadi Menteri Kehakiman. Kabinet Sukiman-Suwiryo, cabinet kedua setelah era Republik Indonesia Serikat, hanya bertahan hampir setahun (27 April 1951 - 3 April 1952).
Posisi kedua yang pernah dijabat Mr. Iskaq adalah Menteri Perekonomian dalam pemerintahan Perdana Menteri Ali Sastroamidjojo. Menteri Kehakiman saat itu adalah Mr. Djodi Gondokusumo. Saat menjadi Menteri Perekonomian inilah Mr. Iskaq dikait-kaitkan dengan tuduhan penyimpangan dan dibawa ke pengadilan. Dalam pembelaannya di pengadilan, Mr. Iskaq menyinggung honorariumnya sebagai advokat.